Szeryfa miał początkowo zagrać Robert Ryan.
Początkowo Henry Fonda odrzucał propozycje zagrania w filmie. Reżyser Sergio Leone poleciał do Stanów Zjednoczonych, gdzie spotkał Fondę. Ten zapytał Włocha, dlaczego chce go w swoim filmie. Leone odpowiedział: "Wyobraź sobie: Kamera pokazuje rewolwerowca sięgającego po broń i strzelającego do biegnącego dziecka. Kamera robi powiększenie twarzy strzelca i...jest to Henry Fonda."
Jason Robards w pierwszy dzień kręcenia zdjęć do filmu pojawił się kompletnie zamroczony alkoholem. Sergio Leone zagroził mu, że jeśli jeszcze raz to zrobi, to go zwolni. Po tym zajściu Robards zachowywał się stosownie. Wyjątkiem był czerwiec 1968, kiedy doszła go wieść o udanym zamachu na Roberta F Kennedy'ego. Aktor odmówił pracy do końca dnia, więc Leone zdecydował, że nie będzie filmował w tym dniu.
Sergio Leone chciał, aby w niewielkie role trzech rewolwerowców, czekających na Harmonijkę na stacji kolejowej, wcieliły się gwiazdy filmu "Dobry, zły, brzydki", czyli Clint Eastwood, Lee Van Cleef oraz Eli Wallach. Jednak Eastwood odmówił i reżyser zrezygnował z tego pomysłu.
Pierwotnie w roli Mortona reżyser przewidział swojego bliskiego przyjaciela, francuskiego aktora Roberta Hosseina. Ten jednak, ze względu na inne zobowiązania, nie mógł zagrać, więc do obsady filmu włączono Gabriela Ferzettiego.
Clint Eastwood odrzucił propozycję zagrania roli Harmonijki, a James Coburn nie polubił proponowanej mu postaci. Pod uwagę rozważani byli także Gregory Peck, Terence Stamp i Warren Beatty.
Sergio Leone początkowo w roli Jill McBain chciał obsadzić Sophię Loren, a jej mąż Carlo Ponti był gotów udzielić znacznej części wsparcia finansowego, aby zagrała filmie. Jednak Leone postanowił nie angażować aktorki, ponieważ obawiał się, że będzie próbować zdominować i mieć wpływ na projekcję obrazu.
Kirk Douglas ubiegał się o rolę Cheyenne.
Charlton Heston był rozważany do roli Franka.
W końcowej scenie widzimy Harmonijkę. Bohater ma związane ręce, a trzymany w ustach instrument jest wgnieciony u góry. W następnym ujęciu harmonijka jest odwrócona i widać, że nie jest uszkodzona.
W czasie pojedynku pomiędzy Harmonijką i Frankiem, w kolejnych ujęciach dość znacznie zmieniają się kierunki padania cieni.
W scenie otwierającej film, czarnoskóry strzelec pije wodę ze swojego kapelusza. Kiedy trzech rewolwerowców stoi naprzeciwko Harmonijki kapelusz jest pokryty kurzem.
Podczas przygotowań do wesela, córka Bretta śpiewa kilka linijek piosenki "Danny Boy", mimo, że słowa do tego utworu napisano dopiero w 1910 roku.
W czasie konfrontacji Harmonijki z Frankiem, widać, że włosy tego pierwszego znacznie urosły od wcześniejszych scen. Kiedy Harmonijka wchodzi do domu porozmawiać z Jill, jego włosy znowu są krótkie.
Kiedy Cheyenne zabija człowieka pilnującego Harmonijkę, nie widać krwi na krześle, na którym siedział pomimo że strzał padł z bardzo bliskiej odległości.
Motyw grany przez Harmonijkę, w rzeczywistości grany jest na harmonijce chromatycznej, jednak na ekranie wyraźnie widzimy, że Charles Bronson przykłada do ust harmonijkę diatoniczną.
Film został nakręcony w Tabernas, La Calahorra (Hiszpania), Rzymie (Włochy), Bavispe (Meksyk), Moab (Utah, USA), Kayencie, Mexican Water, Teec Nos Pos, Red Mesa i dolinie Monument Valley (Arizona, USA).
Po skompletowaniu Dolarowej Trylogii ("Za garść dolarów", "Za kilka dolarów więcej", "Dobry, zły i brzydki") Sergio Leone nie chciał kręcić następnego westernu i rozpoczął pracę nad "Dawno temu w Ameryce". Jakkolwiek, po ogromnym sukcesie Dolarowej Trylogii w Stanach Zjednoczonych w roku 1967, chciał wyprodukować film właśnie w tym kraju i zaczął zabiegać o środki na swój nowy pomysł. Jednak żadne studio nie chciało zrealizować "Dawno temu w Ameryce", dopóki reżyser nie nakręci dla niego kolejnego westernu. Sergio Leone doszedł do wniosku, że powinien nakręcić kolejną trylogię. Miała się zacząć od właśnie "Pewnego razu na Dzikim Zachodzie", rozwinąć w "Garści dynamitu" i zakończyć filmem "Dawno temu w Ameryce". "Trzy historyczne okresy, które ukształtowały Amerykę"- tak powiedział.
Imię i nazwisko postaci filmowej "Brett McBain" wywodzi się od dwóch słynnych amerykańskich pisarzy: BRETTA Hallidaya i Eda MCBAINA, twórców opowiadań, w których tajemnicze wydarzenia wyjaśniają się dopiero na końcu.
Do zagrania w tym westernie Henry'ego Fondę namawiał jego przyjaciel Eli Wallach, który zagrał rolę Tuco w poprzednim filmie Sergio Leone "Dobry, zły, brzydki". Fonda spytał Wallacha, czy powinien wziąć rolę Franka. Ten odpowiedział, że powinien to zrobić oraz stwierdził: "To będą najlepsze chwile w twoim życiu".
Zdjęcia do filmu kręcono od kwietnia do lipca 1968 roku.